Project Description

Může ochrana před poničením DNA zároveň zabránit chřadnutí organizmu? 9a/2024

V minulém emailu milí příznivcí a přátelé jste četli zprávičky:
Čím a jak zúžené cévy škodí zdraví
Vysoce účinný protein pro opravu DNA, který by se mohl dát přenést mezi druhy
Vše najdete mezi předešlými newslettery

Tontokrát uvidíte několik článečků o tom, jestli kombinovat nebo nekombinovat několik přípravků proti stárnutí.

Nový článek

3. září 2024

Poznatky ke kombinovanému podávání více látek při terapii stárnutí

Jakékoli dvě dané malé molekuly, které jsou jednotlivě užitečné, velmi pravděpodobně interagují a vyvolají celkový negativní účinek, a přitom se spekulativnímu kombinování léků věnuje jen málo práce.

V případě stárnutí účinná léčba musí zahrnovat balíček různých přístupů k opravě poškození buněk a tkání. Můžeme očekávat, že tyto přístupy budou s větší pravděpodobností působit v synergii. To znamená, že je jasné, že změna metabolismu za účelem zpomalení stárnutí trpí problémem interakcí malých molekul, kdy většina léků a doplňků, které samy o sobě mírně zpomalují stárnutí, negativně interagují a spolu mírně urychlují stárnutí.

9. září 2024

Suplementace taurinu zlepšuje neurální plasticitu u starých myší

Taurin je dietní aminokyselina. Hladiny cirkulující v krevním řečišti klesají s věkem, ale lze je obnovit suplementací. Bylo prokázáno, že suplementace taurinu vede ke zlepšení zdraví a mírnému prodloužení života u myší a může působit na zlepšení ochranných buněčných antioxidačních mechanismů, i když jsou pravděpodobně zapojeny i jiné mechanismy. Pokusy na lidech byly méně slibné, ale do značné míry předcházely moderním přístupům k měření biologického věku a mohly se zaměřovat na příliš specifické měřitelné biomarkery oxidačního metabolismu. Vzhledem k tomu, že taurin je bezpečný a levný, je to zajímavý zásah pro sebeexperimentátory, i když bychom neměli očekávat, že účinky na zdraví a délku života budou u lidí velké.

Biochemické změny v nervových buňkách související se stárnutím vedou k dysfunkčním synapsím a narušeným neuronovým okruhům , což nakonec ovlivňuje životně důležité procesy, jako je plasticita mozku, učení a paměť. Nerovnováha mezi excitací a inhibicí synaptické funkce během stárnutí přispívá k poruše kognitivních funkcí, což zdůrazňuje význam kompenzačních mechanismů. U stárnoucích (jednoročních) myší je ohrožena plasticita somatosenzorického barelu související s podmiňováním strachu, která se opírá o správné fungování a rozsáhlou regulaci GABAergního systému, zejména interneuronů obsahujících somatostatin.

Současný výzkum zkoumá dvě potenciální intervence, suplementaci taurinu a obohacení životního prostředí, a odhaluje jejich účinnost při podpoře plasticity vyvolané učením ve stárnoucím myším mozku. Nepůsobí prostřednictvím mechanismu normalizujícího rovnováhu glutamát / GABA, která je narušena stárnutím. Přesto umožňují zvýšené hladiny somatostatinu, což je účinek pozorovaný u mladých zvířat po učení. Tato zjištění zdůrazňují potenciál intervencí v oblasti životního stylu a doplňků stravy ke zmírnění kognitivního poklesu souvisejícího s věkem podporou plasticity závislé na zkušenostech.

Dovětek: Taurin je důležitou součástí kaskádového antioxidačního systému, a tak není divu, že jeho samostatné podávání má malý účinek.

https://www.fightaging.org/archives/2024/09/taurine-supplementation-improves-neural-plasticity-in-old-mice/

Zaměření na více charakteristických znaků stárnutí savců pomocí kombinací intervencí

Většina intervencí však vykazuje pouze skromný přínos. Maximální známé prodloužení života myší, vyplývající z jediného zásahu, nepřesahuje 50 % (myši Snell s knockoutem Pit1 nebo myši Ames s knockoutem Prop1). I v těchto případech je délka života myší mnohem nižší než u savců podobné velikosti se zanedbatelným stárnutím, jako je nahá krysa Heterocephalus glaber, což naznačuje, že žádný z těchto zásahů nestačil k zastavení stárnutí. Jedním z možných vysvětlení je, že i když je jedna základní příčina stárnutí odstraněna, zbývající procesy stárnutí budou stále omezovat délku života zvířete. Navrhujeme tedy hypotézu, že kombinované terapie mohou být účinnější proti stárnutí.

Zacílení na více cest najednou může poskytnout synergické efekty, u kterých se očekává, že budou větší než prostý součet nezávislých efektů. Pomocí modelového organismu C. elegans výzkumníci ukázali, že deleční alela beta kinázy ribozomálního proteinu S6, alela ztráty funkce daf-2 a jejich kombinované účinky zvyšují životnost červa o 20 %, 168,8 % a 454,4 %. Kombinace trametinibu, rapamycinu a lithia prodlužuje životnost Drosophila více než každá jednotlivá intervence nebo dvojice intervencí. Tyto léky inhibují mitogenem aktivovanou proteinkinázu kinázu , mTOR komplex 1 a glykogensyntázovou kinázu-3, a tak se zaměřují na různé složky sítě pro snímání živin. Obecně, protože patologické stavy související se stárnutím jsou typicky komorbidní , zacílení na více biologických procesů nebo jejich oddělené uzly může být účinnější než zacílení na jediný.

V současnosti nejkomplexnější analýzu synergických anti-aging interakcí poskytuje databáze SynergyAge, která obsahuje aktuální sbírku dat o dlouhodobých a krátkodobých genetických mutantech s více než 1800 kombinacemi genů. Databáze však nezahrnuje farmakologické a genoterapeutické intervence, které jsou pravděpodobně relevantnější pro praktické aplikace prodlužující délku lidského života. Zde uvádíme přehled existujících údajů o kombinacích farmakologických a genetických intervencí zaměřených na jeden nebo více patologických procesů popsaných jako charakteristické znaky stárnutí u myší. Zatímco diskutujeme také o studiích prováděných na jiných savcích, zaměřujeme se na myši, protože byly použity v největším počtu intervenčních studií dlouhověkosti. Došli jsme k závěru, že jak aditivních, tak synergických účinků na délku života savců lze dosáhnout kombinací intervencí, které se zaměřují na stejné nebo různé znaky stárnutí . Počet studií, ve kterých bylo zaměřeno více charakteristických znaků současně, je však překvapivě omezený. Tvrdíme, že tento přístup je stejně slibný, jak je nedostatečně prozkoumán.

https://www.fightaging.org/archives/2024/09/thoughts-on-combination-therapies-to-treat-aging/

Populární vědecký pohled na nedávnou myšlenku, že poškození DNA je příčinou stárnutí

https://www.fightaging.org/archives/2024/02/a-popular-science-view-of-recent-thinking-on-dna-damage-as-a-cause-of-aging/

V současnosti existují dva pohledy na způsob, jakým může stochastické poškození DNA přispět ke stárnutí. Většina poškození DNA se vyskytuje v neaktivních genech v buňkách, které se již nebudou replikovat mnohokrát, a proto nemohou mít systémové následky v rozsáhlých oblastech těla. Prvním argumentem pro způsob, jakým může náhodné poškození DNA vyvolat širší účinek, je somatický mozaikismus , při kterém dochází k mutačnímu poškození v kmenových buňkách, což umožňuje, aby se tyto mutace časem rozšířily po tkáni. Není však jasné, jak měřit příspěvek tohoto procesu ke ztrátě funkce související s věkem, a jeho příspěvek k jiným aspektům stárnutí, než je riziko rakoviny, zůstává diskutován.

Druhý pohled se zaměřuje na změny v genové expresi, které mohou být důsledkem složitých procesů poškození DNA a opravy DNA. Zejména působení opravy DNA může změnit rovnováhu různých faktorů v buněčném jádře, což vede ke změněným epigenetickým značkám na genomu , změně struktury jaderného genomu a následně změněné transkripci DNA na RNA. To může spojovat poškození DNA i v neaktivních genech s širokými důsledky pro chování buněk. Dnešní populárně vědecký článek poskytuje čtivý přehled jednoho takového problému zaznamenaného u starších zvířat, dysfunkce RNA polymerázy II , která se pohybuje podél genomu, čte DNA a skládá molekuly za účelem vytvoření RNA. S přibývajícím věkem se tato produkce RNA stává pomalejší a náchylnější k selhání, čímž se mění krajina exprese genů a tím se také mění chování buněk.

Proč stárneme? Poškození DNA pravděpodobná příčina

Výzkumníci zjistili, že u starších myší se RNA polymeráza II často začíná zastavovat při přepisu DNA na RNA. Analýzou jater dvouletých myší – starých, podle myších standardů – si všimli, že až 40 % všech komplexů RNA polymerázy II se zastavilo. Aby se k tomu přidalo, každý zastavený komplex pravděpodobně zablokuje další tři komplexy za sebou, což rychle vede k frontě a vyhazování řetězce DNA, dokud nebude možné odstranit překážku. Výzkumníci zjistili, že větší geny jsou k těmto problémům obzvláště náchylné, což vede k zaujatosti směrem k expresi malých genů .

S přerušenou transkripcí je přerušena i genová exprese. V důsledku toho se mnoho buněčných cest začne rozpadat; jsou zbaveni bílkovin, které potřebují pro bezproblémové fungování. Patří mezi ně všechny stejné dráhy, které začínají selhávat, jak stárneme. Jinými slovy, genetický otisk prstu produkovaný přerušenou transkripcí je stejný jako ten, který vzniká stárnutím, což naznačuje, že oba jsou úzce propojeny. Postižené dráhy zahrnují ty, které se účastní snímání živin , čištění buněčných zbytků, energetického metabolismu , imunitní funkce a schopnosti buněk zvládat poškození. Všechny tyto hrají zásadní roli při utváření délky života.

Výzkumníci se dále rozhodli pochopit, co způsobilo zastavení RNA polymerázy II u starších myší. Jejich podezření padlo na spontánní, vnitřní poškození DNA. Vzorce genové exprese v buňkách, které byly vystaveny činidlům poškozujícím DNA, jsou velmi podobné těm, které lze pozorovat během normálního stárnutí. Poruchy předčasného stárnutí, jako je Cockayneův syndrom , jsou také charakterizovány poškozením DNA; obvyklé mechanismy opravy DNA nefungují, což vede k zastavení RNA polymeráz v místech poškození, známých jako léze . Vzhledem k těmto podobnostem vědci spekulovali, že poškození DNA může být také zapojeno do normálního stárnutí.

Aby vědci otestovali své tušení, sledovali geneticky pozměněné myši, které postrádaly obvyklé mechanismy na opravu DNA, takže byly náchylné k nahromaděnému poškození DNA. Tyto myši vykazují mnoho rysů předčasného stárnutí, včetně výrazně zkrácené délky života. Jak se očekávalo, rychlost transkripce byla u těchto myší ve srovnání se zdravými kontrolami znatelně nižší.

Závěr: My můžeme kaskádovými antioxidanty snížit tvorku kyslíkových radikálů, které vznikají po sprškách kosmických paprsků. Všechny antioxidanty, které používáme v sadách proti stárnutí, pronikají do jádra buněk. Už objevitel principu stárnutí Denham Harman předpokládal, že klíčové je ochránit DNA před radikály.

Zdeněk Svěrák : “Jak ten člověk LŽE, je to až neuvěřitelné!”